研究发现免疫细胞在抵御感染的一生中获得基因组“疤痕”

摘要:

根据一项新研究,科学家们对被称为淋巴细胞的免疫细胞进行了更详细的基因测序,以研究这些细胞的突变如何影响衰老过程。免疫细胞的基因测序的分辨率比以往任何时候都要高,使人们深入了解它们如何以及何时积累突变,例如那些与某些癌症的发展有关的突变。

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在这项研究中,来自惠康桑格研究所、约克大学约克生物医学研究所的研究人员和合作者创造了一个新的协议,使他们能够从一个细胞中生长和测序B细胞和T细胞的菌落,这种技术也可用于其他研究领域。

该研究于2022年8月10日发表在《自然》杂志上,发现在健康B细胞中看到的突变与在癌症B细胞中看到的突变基本相似,这表明癌症的发展产生于同样的突变过程。更多地了解导致这些突变在一些细胞中发展成癌症而不是其他细胞的因素,可能有助于阐明这种疾病的起源。

这些被称为淋巴细胞的免疫细胞的突变也可能影响衰老和免疫系统的其他疾病,并且发现更多关于这些突变在人的一生中何时以及如何发生的信息,增加了我们关于在衰老过程中发生的知识。

被称为淋巴细胞的免疫细胞是适应性免疫系统的一部分,包括记忆B细胞和记忆T细胞,这两种细胞都经历了一定程度的基因突变,以便能够识别和抵御病原体。

在这项新的研究中,科学家们发现,虽然这种正常的基因突变主要针对的是抗体的基因,但在基因组的其他地方也会发生令人惊讶的附带损害。正是这种脱靶突变会导致淋巴细胞发生癌变,并发展成为一种被称为淋巴瘤的癌症。

除此之外,他们还发现,当淋巴细胞在体内扩散以调查感染情况时,它们会接触到额外的DNA破坏剂,这可能会进一步增加突变的数量。

该团队对七个捐赠者的700多个正常免疫细胞进行了基因组测序,这些捐赠者的年龄从0到81岁不等。他们发现,B细胞和T细胞的突变数量和模式在不同的细胞之间有广泛的差异。其中一些变异是由突变随年龄增长而积累造成的,而其他变异是由抗体的正常基因增强对基因组的非目标损伤造成的。另外,一些变异是由阳光造成的DNA损伤引起的,因为淋巴细胞通过皮肤调查感染情况。

研究小组发现,健康免疫细胞中的一些突变与已经在淋巴瘤中发现的突变相同,这表明淋巴瘤产生于与正常免疫细胞中相同的潜在突变过程。

细胞与细胞之间的差异比人与人之间的差异大得多,这表明一个人一生中身体不同部位的变化,如某些感染和炎症,比基因的遗传性突变更有可能导致与癌症和疾病有关的突变。

该研究对健康淋巴细胞的突变情况和导致这些突变的过程有了更深入的了解,这增加了目前对衰老的理解。需要进一步研究这些突变和过程在不同组织之间有多大差异,以调查这些是否为未来的治疗提供任何途径。

“适应性免疫系统随着我们的年龄增长发生了很多变化,但以前不可能像我们在这里取得的那样对其进行详细研究。我们的研究是朝着了解淋巴细胞中的突变如何随时间积累以及这些突变对衰老过程的影响迈出的又一步。”来自惠康桑格研究所的第一作者Heather Machado博士说:“我们为了扩大细胞而开发的协议也可以应用于其他研究领域,我们希望它对其他科学家来说也有价值,就像它对我们一样。”

“我们的研究表明,即使淋巴细胞在整个身体中发挥着同样的作用,它们获得的突变与它们的特定组织环境有关。这些环境在某些淋巴瘤的发展中发挥的作用可能比遗传性突变更大。”约克大学约克生物医学研究所的共同高级作者David Kent博士说:“更详细地了解这些过程也许能够帮助阐明为什么这些细胞中的一些会发展成癌症,而另一些则不会。”

“我们的研究开始填补关于适应性免疫系统中的突变如何导致老化的知识空白。通过对大约700个淋巴细胞基因组进行测序,我们已经开始对随着时间推移发生的突变过程以及这些突变与淋巴瘤的发展之间的关系建立了一个更好的图景。虽然还需要更多的研究,但这项研究为进一步研究这一领域奠定了坚实的基础,”来自惠康桑格研究所的共同高级作者Peter Campbell博士说。

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