《科学》子刊封面:如何让大脑变年轻?

摘要:

“脑子越来越不好使”,是衰老最让人害怕和无奈的特征之一。让大脑保持年轻,是无数人的心愿,也是很多科研人员的探索目标。最近,美国加州大学伯克利分校(UC Berkeley)和以色列本·古里安大学(Ben-Gurion University)的科学家合作,同时发表了两篇论文,提出衰老影响认知能力的一个关键角色:血脑屏障。

在动物实验中,研究者修复血脑屏障“渗漏”引起的问题后,成功改善了小鼠的记忆和学习能力。鉴于血脑屏障在衰老过程中有着过去未知的重要性,最新一期《科学》子刊Science Translational Medicine以封面故事的形式介绍了这组工作。

图片来源:AAAS;作者:GUNILLA ELAM

血脑屏障,顾名思义,是血流和脑组织之间的一道屏障,作用是调节血管系统和脑的交流。我们知道,大脑是个耗能很大的器官,因此脑中铺设着许多血管,以便提供充足的氧气和能量。但血流中还有一些物质是脑细胞并不需要、甚至竭力避开的,比如一些致炎因子。由血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞紧密组成的血脑屏障,就起着重要的过滤作用。

Alon Friedman教授和同事们开发了一种特殊的磁共振成像(MRI)技术检测血脑屏障。他们发现,70岁以上的人群中,近60%的人这套大脑过滤系统有“渗漏”问题。而且,有严重认知功能障碍的人,例如阿尔茨海默病患者,血脑屏障渗漏更为严重。

防尘口罩破了,本该挡住的污染物颗粒会被吸入体内;类似的,当大脑的过滤系统出现渗漏,血液中可能导致炎症和细胞死亡的化学物质会进入脑组织。

以白蛋白(albumin)为例,这种蛋白质通常溶解在血清中,被血脑屏障所阻拦。而在大脑发生创伤后,白蛋白会渗入脑中,引发一系列炎症反应,从而造成神经回路的异常兴奋。这也是脑外伤患者容易出现癫痫发作的一个原因。

而在此次研究中,Daniela Kaufer教授与同事们分析了人脑组织样本,发现衰老在脑中引起的变化与外伤有相同之处。衰老的脑组织中,白蛋白的含量也有所增多,加强神经炎症。

▲MRI结果显示,人和小鼠的血脑屏障都会随着衰老而出现渗漏(图片来源:参考资料[3])

Kaufer教授猜测,血脑屏障渗漏引起的“炎性雾霾”可能是影响衰老大脑功能的重要原因。为此,他们在小鼠上检验了这一想法。

他们模拟血脑屏障渗漏,把白蛋白注入年轻小鼠的脑中。短短一周时间,年轻的大脑“变老”了。“我们从基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫后的死亡率、迷宫中的表现等,再现了大脑的衰老过程。”Kaufer教授介绍,“并且,这些都和我们注入蛋白的特定位置有关。”

而相反操作的一组实验,其结果更是令人眼前一亮。

分子水平的研究结果显示,老年小鼠的大脑中,白蛋白会在星形胶质细胞中激活TGF-β信号,进而引起认知障碍。研究团队中的药物化学家Barry Hart教授合成了一种小分子药物,可以特异性地在星形胶质细胞中阻断TGF-β受体,降低信号活动水平。于是,研究人员给老年小鼠服用了这种药物。

老年小鼠的大脑出现了喜人的变化:基因表达与年轻大脑更相似,炎症减轻,脑电活动的节律更稳定,发生癫痫的频率减少。此外,老年小鼠服药后,在迷宫里找路的空间认知能力也显著恢复,和年龄只有它们一半的年轻小鼠不相上下!

“消除‘炎性雾霾’后,衰老的大脑在几天之内就像年轻的大脑一样。”研究作者总结说, “就大脑的可塑性而言,这真的是一个非常令人乐观的发现。我们能逆转大脑衰老!”

▲MRI结果(左)显示血脑屏障渗漏严重的患者,相应地其脑电图结果(右)表明,AD患者典型的阵发性慢波脑电活动也出现得更频繁(图片来源:参考资料[2])

在这些结果的基础上,研究人员提出,结合MRI和脑电图,可以帮助医生监测患者的血脑屏障,然后利用药物进行干预。

“我们现在有了两个生物标记物可以确切指出血脑屏障哪里渗漏,因此医生可以找出需要治疗的患者,并确定给药多长时间。”Kaufer教授说,“你可以追踪患者的情况,等到血脑屏障愈合,就可以停药。”

▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是这两项研究的共同通讯作者,他们已合作了二十多年,致力于确定血脑屏障在脑部疾病中的作用(图片来源:UC Berkeley官网)

目前,Kaufer教授、Friedman教授和Hart教授开办了一家公司,开发可用于临床的药物修复血脑屏障渗漏。他们希望,这不仅可以帮助中风、脑震荡或脑外伤的患者减轻脑部炎症,最终还能帮到血脑屏障渗漏的AD患者或其他痴呆症患者。

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